隋代大兴善寺的地位是“国寺”，是全国僧尼管理事务机构的所在地，也是当时唯一的国立译经馆所在地，在隋代复兴佛教的运动中发挥了重要的作用。

    隋代管理全国僧尼事务的昭玄寺设立在大兴善寺。隋代的僧尼管理制度大体上沿袭了北齐、北魏的模式，机构叫昭玄寺，设大统一人，都维那三人，以及主簿功曹等辅助官吏。大统称昭玄统，都维那称昭玄都。僧猛、灵裕、昙迁等高僧，任昭玄统时都是卓锡寺内。第一任昭玄都是灵藏律师，兼任大兴善寺寺主。灵藏与隋文帝为布衣知友，曾被文帝称为“道人天子”。

    大兴善寺的僧人来自中外各地，集中了当时全国佛教界的精英。开皇七年(587)，从全国各地征请了六位高僧进京，号“六大德”，安置在寺内。这六位全国著名的学问僧是洛阳慧远、魏郡慧藏、清河僧休、济阳宝镇、汲郡洪遵和太原昙迁，而且可以各带十名弟子一同入京。隋代为了发展佛教义学，统一南北以来的分歧，特别设立“五众”、“二十五众”，以分门别类教导僧众，领头人叫“众主”。和大兴善寺有密切关系的有涅槃众主童真、善胄，十地众主慧迁、灵璨，讲律众主洪遵，大论众主宝袭、智隐，以及二十五众第一摩诃衍匠僧璨，二十五众读经法主僧琨，等等。所以，全国慕名而来者络绎不绝。

    隋代的汉译经典绝大部分出自大兴善寺。以“开皇三大师”那连提黎耶舍、阇那崛多和达摩笈多为译主，译馆集中了三十多位中外各有专长的专家学者，例如毗尼多流支、高天奴、高和仁、彦琮、费长房等，总共翻译出六十多部经典。为了统一全国经本的流通，大兴善寺的学者们还编纂了三部经典目录，即《法经录》、《彦琮录》和《历代三宝纪》。隋代之前的经典目录基本上没有流传下来，因此这三部经录是了解早期佛经翻译活动的珍贵史料。

    大兴善寺译经馆不仅汉译佛经，还将汉文的典籍翻译为梵文，这在中国翻译史上有重要的意义。翻经僧以彦琮为首，把隋朝的《舍利瑞图经》和《国家祥瑞录》翻译为梵文，共十卷，交由印度来华僧人带回印度。这是见诸记载的第一次把汉文翻译为梵文，把中国的典籍传向印度，在中印文化交流史上有重要的意义。

    唐代，大兴善寺是“长安三大译场”之一。唐代佛经翻译开创于唐太宗执政的初期，以印度高僧波颇为译主，译场就设在大兴善寺。波颇于唐高祖武德九年(626)年底来长安，敕令于大兴善寺安置。太宗贞观三年(629)，大唐创开传译，诏令以波颇为译主，征选十九位学问僧为助手，并特别敕令左丞相房玄龄、太子詹事杜正伦和礼部尚书李孝恭三位大臣参助诠定，以太府卿萧璟为总监护。译场所需，由百司供给。据说，波颇在大兴善寺译经时，玄奘曾前来求教，促成了玄奘立志西行的决心。

    金刚智、善无畏和不空“开元三大士”来华，弘传印度密教，在寺内译经传法，设坛灌顶，广授徒众，中国佛教密宗成立。特别是不空时代，大兴善寺极受朝廷重视，赏赐众多，高僧云集，地位远远高于其他寺院，是大兴善寺发展历史上最为兴盛的时期。

    由于“开元三大士”的努力，不少寺院都传扬密宗。长安的密教道场以大兴善寺为主，其他还有青龙寺、保寿寺、崇福寺、兴唐寺等。

    晚唐时期，由于发生了唐武宗禁佛事件，强迫僧尼还俗，全长安仅保留了四座佛寺，京城地区的佛教受到严重打击。虽然武宗之后的宣宗诏令恢复佛教的合法地位，但时间不长唐王朝的政权就发生了危机，全社会开始了大动荡。僧众重新散逃他方，大兴善寺走向了衰落。