丝绸之路自西汉正式开通以后，历1500余年。其间既经历过魏晋南北朝时的动荡岁月，又出现过隋唐盛景和元朝的勃兴。直到明代，它一直承担着内地与西域，中国与亚洲、欧洲一些国家之间政治、经济、文化联系的重任。只是随着中国政治、经济、文化中心向东南沿海转移，海路渐兴，才使这条陆上通道失去了昔日的繁荣，最终变成了象征中西人民世代友好往来的历史遗迹。
　　秦汉维系了400多年的统一局面后，中国历史进入了近400年的分裂时期(西晋时出现过十几年的短暂统一)，历三国、两晋、南北朝，直到隋代，破碎的版图才又合并成一个整体。与此同时，罗马、波斯、贵霜帝国也正面临着王朝更替，而丝绸之路通途中则是众多游牧部族在角逐争雄。这些国家都未能像往昔汉帝国与罗马帝国那样威被四裔，因此，各国间的交往时而因战争而走入低谷，时而又因动荡而比过去更加频繁、活跃。据史书记载，自曹魏政权建立后，中原的一些王朝一直保有管理西域的必要机构，西域各国和中原王朝的关系虽有时中断，但总的看来还经常保持着称臣纳贡的关系，政治、经济、文化上的联系十分密切。西域的龟兹、于阗、康居、乌孙、疏勒、车师等，几乎每年都入中原朝贡。中亚的大宛、粟特、悉万斤，南亚的印度笈多王朝、犍陀罗、乌苌国及波斯的萨珊王朝和罗马帝国也先后派遣使节来华，有的国家曾十余次遣使访问北魏，与北魏王朝建立了频繁的外交往来。与此同时，大批西域商人“乐中国风土”，居住在洛阳者“不可胜数”。由此可见，在魏晋南北朝动荡的400年间，丝绸之路还是畅通的。
　　隋唐时期，分裂了将近400年的中国社会重新统一，随着隋唐版图和声威的日益西进，中原和西域地区实现了大一统的局面，中外交流空前频繁，丝绸之路进入了鼎盛时期。
　　隋朝初立，由于突厥的强盛和吐谷浑崛起于西境，丝路联系一度受到阻碍。
　　突厥原为匈奴别支，公元6世纪中，突厥强大起来，占据了“东起辽海以西，西至西海万里，南至沙漠以北，北至北海五千里”的广大地区。隋朝立国第二年(582)，突厥分裂为东西两部。583年，东突厥40万大军侵入武威、天水、延安等地，大肆虏掠人口及牲畜。面对突厥的侵掠，隋文帝令河间王杨弘、上柱国豆卢勣等为行军元帅，分道出塞反击，沙钵略可汗战败溃逃。以后，隋文帝又根据长子晟的反问计，扩大了突厥内部的矛盾。突厥各部之间攻杀不已。公元599年，启民可汗尽有东突厥故地，与隋和好，从此，东突厥归服隋朝。
　　吐谷浑系由羌族和鲜卑族组成，据有今青海及新疆南部。北周及隋初，曾进犯边区。581年，隋朝甫立，隋文帝即派上柱国元谐率步骑数万，击败吐谷浑，其王吕夸逃走，部众多数投降。公元609年，为了打通西域，隋朝派观德王杨雄和宇文述等，大败吐谷浑，降众10万余。隋朝占领吐谷浑领有之地后，即在此设立河源(今青海湖南境)、西海(今青海湖西岸)、鄯善(今新疆罗布泊西南)、且末(今新疆且末县)四郡，不久又在伊吾(今新疆哈密)修筑伊吾城，以捍卫丝路安全。
　　突厥和吐谷浑势力的衰败，扫除了密切中原和西域关系的障碍。这时西域各国纷纷遣使至隋朝“密送诚款”，表示“引领翘首”迫切要求加强和内地的联系。为此，隋炀帝特委派礼部侍郎裴矩专驻张掖，掌管与西域诸国通商事宜，西域各国“相率而来朝贡40余国”。裴矩一人忙不过来，隋王朝遂又“置西戎校尉，以应接之”。公元609年，隋炀帝为了显示其“威德远播”的盛况，亲自西巡河西武威、张掖等地。西域27国国王和使者来到张掖拜谒炀帝，一时车水马龙，礼乐高奏，杂以歌舞百戏，煞是热闹。这就是被历史学家称之为古丝绸之路上的“万国博览盛会”。
　　这里尤其应该指出的是，裴矩任职期间，凡有外商到来，都去逐个了解他们的风俗和山川险易等情况，并把这些资料积累起来，于公元608年写成了《西域图记》一书，记载了隋朝期间以敦煌为出发点，到地中海东岸的三条丝路大道。
　　北道从伊吾(今新疆哈密)，经天山北麓的蒲类海(今新疆巴里坤湖西边的木垒河)、铁勒部、突厥可汗庭(在今伊犁河流域)，渡北流河水(指伊犁河、楚河等)，经里海之北，至拂菻国(即东罗马帝国)，达于西海(指黑海)沿岸的刻赤。这条路线的东段与汉北道、北新道不大相同，西段则与汉北道一样。
　　中道经高昌(今新疆吐鲁番附近)、焉耆、龟兹、疏勒后越葱岭，经康国(今中亚撒马尔罕)、安国(今中亚布哈拉)等地，至波斯，达于西海(地中海)东岸的安都城。
　　南道经鄯善、于阗、喝槃陀(古称蒲犁，在今新疆塔什库尔干)，越葱岭，然后又经吐火罗(今阿富汗)，至北波罗国(今巴基斯坦)，达于西海(指阿拉伯海)。此道的前半部分，与三国时期的南道大体一致，葱岭后一段则是开辟的新道。
　　当时在丝绸之路主要干线之外，还开辟了很多支路，南北交通更加发达，中国与西域的关系越加密切，从而促进了中国和中西亚及欧洲各国的经济文化交流和友好关系。
　　隋末农民起义以后，中原连年内战，突厥重振，控制了天山北路，中西交通受到阻碍。唐朝建立后，唐太宗于贞观三年(629)派遣李靖为行军总管，率10万大军全线出击，次年灭东突厥汗国。从此，从阴山到大漠，均为唐政府统一，赢得了几十年的和平。
　　唐太宗统一大漠后，开始进军天山南北。此时地处丝路交通枢纽的高昌国，在西突厥控制下，为了垄断丝绸贸易，封闭了由西域南部进入中原的通道，使商贾都要取道高昌，经过他所设的关卡进入河西，以抽取商税。公元632年，焉耆国遣使向唐朝入贡，请求唐朝恢复从焉耆到内地的通道，以促进双方经济交流，得到唐太宗的支持。高昌王为堵塞焉耆到内地的通道，竞派兵袭击焉耆，大肆掠夺，又勾结西突厥，占领焉耆王城。639年，高昌王又进攻唐朝的西伊州。“伊吾之右，波斯以东”，本来“职贡不绝，商旅相继”，现在却“商胡被其遏制”，“道路由其拥塞”，阻挠破坏了各少数民族和唐朝政府友好关系的发展。高昌王的分裂破坏活动，引起了西域各族人民的不满，纷纷遣使上书，要求唐朝政府讨伐高昌。高昌臣民也反对分裂活动。当时高昌地区流行一首民谣说：“高昌兵，如霜雪，唐家兵，如日月，日月照霜雪，几何自殄灭。”这首民谣反映了高昌人民盼望统一的强烈愿望。但高昌王却继续和西突厥勾结。唐太宗为争取高昌王，曾派虞部郎中李道裕前往问罪。高昌王非常傲慢，竞宣称：“鹰飞天上，雉伏蒿中，猫游堂奥，鼠伏穴间，彼尚且各自得所，我为一国主，难道不如鸟兽?”不肯归顺。唐太宗遂令交河行军大总管、吏部尚书侯君集，副总管、左屯卫大将军薛万钧，率兵讨伐高昌。640年，高昌开城投降。
　　高昌平定后，唐政府在高昌故地设立安西都护府，以镇守其地。接着，唐政府继续西进。648年，攻占龟兹，迁安西都护府于此，以龟兹、于阗、疏勒、碎叶为安西四镇。657年，唐平定西突厥后，原来在西突厥控制下的中亚广大地区开始置于唐朝的控制之下。658年，唐高宗派果毅都尉董寄生前往阿姆河、锡尔河之间的河中地区设置羁縻都督府。同年，陇州南由县令王名远往吐火罗置州县，在于阗以西，波斯以东16国分置都督府及州县数百个。到了702年，唐政府将安西都护府一分为二，在庭州(今新疆吉木萨尔县)设立北庭都护府，统率天山锡尔河以北地区的游牧民族；安西都护府则统率这一线以南各绿洲的城廓诸国。
　　唐朝统一西域以后，在安西都护府下，设立都督府和州县，用中原的政治经济制度实行统治。近年来，新疆等地发现的大量出土文物证明，当时唐朝政府在新疆等地推行的均田、府兵和教育制度与内地完全相同。为了保证丝路的安全，唐政府在丝路上实行的交通制度也同内地一样。丝路交通线上，唐政府设有关、津、镇、戍等机构，行人往来需携带“过所”(通行证)，“过所”上详细登记执“过所”者的姓名、年龄、所带之物等。主要关卡要在“过所”上签字、查验，无“过所”者不得通行。这些措施的实行，促进了当地政治、经济、文化的发展，加强了它同中原地区的联系，对于巩固西部边防，维护丝绸之路起了积极的作用。
　　西域统一后，丝绸之路在中央政府的直接经营、管理下，进入了最繁盛的发展阶段。
　　此时位于丝绸之路南面的印度和中路的波斯，与唐朝往来十分密切。据记载，在唐代波斯使者来到长安的有40多次，他们不仅带来了大量珍宝和马匹、狮子、犀牛、大象等，还为中外文化交流开创了一个新时代。
　　公元8世纪，大食(即阿拉伯帝国)国势强盛，他们北占中亚，南侵天竺，西据北非，屡次打败拜占庭，控制了丝绸之路，并取代波斯，居于同中国贸易经商的首位，与唐朝关系频繁密切。据史籍记载，从大食第三任哈里发奥斯曼(644—656年在位)向唐朝派出使臣，与唐朝建交，一直到798年，见诸史籍的大食来使近40次，双方一直保持着良好的外交关系。757年正月，大食还派兵帮助收复了长安、洛阳，由此可见，唐朝和大食问的交通是很发达的。
　　唐朝与远在西边的拂菻亦使节往来不断。公元7世纪，大食强盛后，从拜占庭帝国夺取了叙利亚、巴勒斯坦等地。643年拂菻遣使入唐，请求中国支援。唐太宗对使者待以厚礼，但对于他们的请求，无法给予实际援助。以后在公元667年、701年、711年、719年和742年，拂菻使者一再出现在长安，仍然希望得到唐朝的声援。
　　畅通的丝绸之路，富庶强盛的中国，还吸引了大量的波斯、阿拉伯、印度人前来中国。据《唐六典》记载，唐王朝曾与300多个国家和地区互相交往，唐政府为负责接待这些客人，每年的招待费用达一万三千斛。乐慕中国繁荣而定居长安、洛阳的“胡人”不下10万。其中印度人多传教，波斯人多经商，西域人多从艺，回纥人多习武，不少人身居要职，名重一时，在中国政治、经济、科技、文化领域中发挥了巨大的作用。频繁的交流往来，使长安形成了一种效慕西域的风气，西域的乐舞、绘画、服饰、饮食，都成了汉人钦慕之物；边弹边唱、翩跹起舞、旋转如飞的胡姬所开的酒店，成了当时文人学士的留连忘返之所。丝路使长安成了一座国际性的大都市。
　　唐代后期，吐蕃兴起，占据了河西至西域丝绸之路的要道，东西方交通又被阻塞。
　　唐朝灭亡后，中国进入了大动荡、大分裂的五代十国时期。半个世纪的割据战争，使社会生产力遭到极大破坏，中西交通长期被阻塞。公元960年，北宋王朝建立后，虽然统一了中原各地，但此时辽朝建国于北，西夏割据于西，河西走廊为西夏所控制，而西域地区则为由我国回纥等族建立的哈拉汗王朝统治，丝绸之路被分割于政治上互相对立的国内几个政权的境内。在这段时期内，丝绸之路虽然还存在着、发展着，商队、使者仍在往来，但昔日的繁荣已荡然无存。
　　正当丝路发生变化之际，蒙古汗国在东方崛起。一代天骄成吉思汗驰骋铁骑，挥舞弓箭，东征西讨，建立起了一个横跨欧亚两洲的蒙古大帝国。为了统治的需要，蒙古人在东起黄海，西至多瑙河的广阔土地上，设立了1万多处驿站，配备了20余万匹马，建立起了遍布帝国的陆上交通线，通往欧洲的驿道又畅通无阻。
　　由于道路畅通，欧、亚许多国家有大量人口经西域进入中原，这些人除了有做生意的商人之外，还有传教的、当兵的、做工匠的等。这时我国与西方的交往，已经不是原来丝绸之路这样几条交通线路所能容纳得了的了，真可谓条条道路通“汗八里”(元朝的大都，今北京)。一度衰落的丝绸之路重新勃兴起来。
　　元朝灭亡之后，随着航海事业的进一步发展，陆上丝绸之路的地位进一步下降。但是，对西亚、中亚和西域各地来说，丝路仍是到中原地区最方便的捷径。因此，明代海路虽然十分昌盛，丝路往来和贸易并未立即衰败。特别是中亚的帖木尔帝国兴起后，与明朝使节往来不断。这些使团多以马匹、骆驼作为礼物贡献给明廷，明朝则往往以白金、文绮、纱绽等物回赠。1395年(明洪武二十八年)，明朝派遣给事中傅安、郭骥等率领了一个1500人的庞大使团赴帖木尔帝国访问。可见，这时丝绸之路还是通畅的。帖木尔死后，明朝政府继续与帖木尔的继承者哈里和沙哈鲁保持着友好关系，先后派遣指挥白阿儿忻台、李达、陈诚等使团访问该国，该国也派出了好几个庞大的使团来华访问。两国的友好关系，促进了丝路的贸易。据《明史》记载，这时通过丝绸之路与中国进行贸易的商队络绎不绝。而且这时期的商队一般都十分庞大。如公元1403年，一支由北京返回撒马尔罕的商队，仅运载货物的骆驼就达800峰。这时东来商人所带商品品种繁多，有珊瑚、琥珀、金刚钻、玉石等珍宝，有各种珍禽猛兽，还有大量马匹。他们的货物运到中国后，一般由明朝政府全部或大部收买，然后他们在中国购买丝织品、大黄、茶叶等运回去。这时丝绸之路又呈现出了一些活力。但是，这条完全依靠骆驼、马和驴子作为主要运载工具的交通线，无论如何难以同日益发展起来的海上交通相抗衡。随着明朝的日益衰败和十五十六世纪从欧洲到东方新航路的发现，这条曾为世界古代文明与进步立下了丰功伟绩的丝绸之路，终于日渐衰落，变成了象征着中西人民世代友好往来的历史遗迹。