由于独特的地理位置，叙利亚在历史上多次成为东西方世界发生剧烈碰撞的地方。在罗马帝国时期，整个地中海都被纳入其势力范围，叙利亚自然也无法逃避这一命运。在经历了长达数百年的较量后，罗马人终于征服了这里，并将这里作为自己向东方扩张的前沿阵地。至于具有重要战略意义的阿勒颇，更是各方所极力争夺的制高点。
　　公元13世纪中期，在蒙古草原上兴起了强大的蒙古铁骑。当时，成吉思汗的子孙们，怀着巨大的野心，先后发动了3次大规模的西征，而其中第三次西征的目标便是占领叙利亚，进一步吞并埃及的马木鲁克王朝。领导这次西征的是成吉思汗的孙子旭烈兀(1217-1265年)，伊尔汗国的君主(1264-1265年在位)。
　　那是在公元1259年，蒙古军队已占领了阿拔斯王朝的首都巴格达，使整个伊斯兰世界都陷入了恐慌状态。接着，蒙古大汗蒙哥又命令旭烈兀继续前进，灭亡埃及的马木鲁克王朝。为了完成任务，旭烈兀首先就必须征服叙和亚。元宪宗九年(1259年)9月，旭烈兀率十余万大军进攻叙利亚，大军以怯的不花为前锋，拜住为右翼，孙扎黑为左翼，旭烈兀为中军。
　　当时，叙利亚实际上已被欧洲的法兰克人和穆斯林的阿尤布王朝瓜分。法兰克人占有沿海地带，该地带又分为两个地区国：北部的安条克公国和特里波利郡，它们都属于波赫蒙德六世；南部为耶路撒冷王国，但它早已失去了耶路撒冷城，未能实施有效的统治，实际上是由一些男爵领地和法国的小政区所组成的联邦。波赫蒙德六世是其北部邻国亚美尼亚国王海屯一世的亲密盟友，他娶了海屯的女儿为妻。他效法海屯，很快加入了蒙古联盟。与这个基督教的叙利亚对峙的是包括阿勒颇和大马士革城在内的叙利亚内地，这一地区属于阿尤布王朝。阿尤布王朝是由伟大的萨拉丁创建的库尔德人的王朝，当时的统治者是纳绥尔·优素福(1236-1260年在位)苏丹，他胆小无能，于公元1258年对蒙古人表示臣属，并于该年把其子阿尔·阿吉兹送到旭烈兀处。
　　尽管有这些臣服的表示，旭烈兀还是决定从阿尤布王朝手中夺取西部美索不达米亚和穆斯林的叙利亚。战争以对异密国进行地区性远征而开始，因为蒙古人怨恨该国统治者卡米勒。据说后者作为一位狂热的穆斯林，曾把持有蒙古人颁发的过境证入其境的雅各派基督教牧师钉死在十字架上。经长期围攻后，异密国陷落，卡米勒被折磨致死。蒙古人把他身上的肉一片一片地割下来塞入他的嘴中，一直弄到他死去。又把他的头颅插在一杆矛上，由蒙古人举着它胜利地穿过穆斯林叙利亚的各大城市，从阿勒颇一直到大马士革城，队伍前面是歌手和鼓手。异密国中的大部分穆斯林居民被杀。唯有基督教徒幸免，基督教徒的数量很多，因为该城是雅各派的古老主教区，也是亚美尼亚教派的中心。
　　当围攻异密国时，旭烈兀对叙利亚进行了征服。据亚美尼亚史学家海顿记述，在旭烈兀与其忠实的属臣亚美尼亚王海屯一世的一次会晤期间，蒙古人的作战计划就已经拟定了。“汗要求海屯率领在埃德萨的全部亚美尼亚军参加他的征服，因为他希望到耶路撒冷去，把圣地从穆斯林手中解放出来，归还给基督教徒。海屯王听到这一消息很高兴，召集大军，前去与旭烈兀会合。”
　　公元1259年9月，蒙古大军于从阿哲儿拜占出发向叙利亚进军，怯的不花率先头部队出发，老将军拜住和失克秃儿率右翼军，孙札黑率左翼军，旭烈兀亲自率领中军，由他的基督教妻子脱古思可敦伴随而行。由库尔德斯坦之道南下进入阿勒贾兹拉省，旭烈兀汗占领努赛宾，接受了哈兰和埃德萨的投降，屠杀曾经反对过他的塞伊汉城民。在攻占比雷吉克之后，旭烈兀渡过幼发拉底河，洗劫了门比杰，围攻阿勒颇。但纳绥尔苏丹不是在阿勒颇城内组织抵抗，而是继续留在大马士革。
　　为了保住阿勒颇，纳绥尔苏丹也曾派人前往开罗，向埃及苏丹求援。但由于该国当时也正处于内乱，根本无暇援助他国。就这样阿勒颇城内的10万叙利亚士兵被迫与蒙古大军决一死战，不过他们有很大一部分是志愿者组成的。实际上，叙利亚军队在数量上并不占劣势。当蒙古军队兵临城下后，阿勒颇城的一部分守军竟主动出击，不过在遭到失败后又被迫退回。第二天，旭烈兀军到达城外。阿勒颇守将见蒙古军来势凶猛，下令禁止出战。但又有一部分守军同居民不听号令，进军到阿勒颇东北角的班忽撤山，向旭烈兀发起攻击，结果被旭烈兀击败。接着，蒙古军乘势进攻班忽撤山，使对方死伤甚重。同时，旭烈兀又派人前往城中劝降，但守将坚持拒降。为了攻克这座坚固的城市，旭烈兀下令士兵一夜间绕城挖掘了一条壕沟。尔后，蒙古军从公元1260年1月24日开始攻城。经过7天激战，终于攻克阿勒颇城，俘虏10万余人。接着，旭烈兀又率军直逼大马士革。
　　纳绥尔苏丹得知阿勒颇城失守的消息后，离开大马士革逃走。大马士革城民迎接旭烈兀军。3月1日，怯的不花率部抵达大马士革，宣布安民教令，不许侵害当地居民的生命财产。3月21日夜，怯的不花军围攻大马士革子城。经过激战，4月初，六子城守军投降。至此，旭烈兀占领全部叙利亚。之后，这位蒙古统帅又继续进攻小亚细亚，击败巴尔干诸国联军，攻陷塞浦路斯岛，使地中海诸国大为震动。当进至亚洲西南端后，旭烈兀准备进攻埃及的马木鲁克王朝。但就在此时，突然传来了蒙哥大汗去世的消息。于是旭烈兀命怯的不花镇守叙利亚，自己则率部东归，蒙古军第三次西征至此结束。
　　当旭烈兀回到波斯时，得知同母兄忽必烈已即大汗之位，便决定不再东归，留驻波斯。公元1264年，旭烈兀接受了忽必烈的册封，成为伊尔汗，他建立的国家也成为蒙古四大汗国中的伊尔汗国。但与此同时，旭烈兀也得到他在叙利亚留下的驻军全军覆没的消息。在埃及优势兵力的围攻下，怯的不花终于不敌，在以少战多的情况下被俘而死，叙利亚全部落入埃及政权之手。虽然旭烈兀很想复仇，但新的威胁迫使他放弃了重新进军叙利亚的打算。新的威胁来自他的堂兄弟之国——金帐汗国。旭烈兀受他的母亲和妻子的影响，在西亚实行亲基督教、仇视穆斯林的政策，从而引起了亲穆斯林的金帐汗国的仇视。晚年的旭烈兀致力于巩固在波斯的统治，他通过武力胁迫或联姻的手段，清除了波斯境内的割据势力，使波斯成为伊尔汗国统治的核心地区。到他的孙子合赞汗统治时期，伊尔汗国达到全盛，领土“东起阿姆河，西至地中海，北自高加索，南抵印度洋”，经济文化也欣欣向荣。伊尔汗国的统治一直延续到公元1388年，亡于同为成吉思汗后裔的帖木儿之手。
　　历史学家认为，旭烈兀在西亚的征服活动，不但改变了该地区的政治版图，而且改变了该地区各宗教、教派的力量对比，牵连之广，遍及欧亚各地乃至非洲。伊尔汗国同元朝本部的联系，远比蒙古其他三大汗国密切，丝绸之路畅通，中国的四大发明加快了西传的速度，而回回炮、阿拉伯数字、阿拉伯历法、行省制度等也传入中国。