1936年12月底，中国抗日红军大学由保安进驻延安，驻城内学府衙门(今二道街延安市百货公司仓库一带)。1937年1月，红大改名为“中国人民抗日军政大学”。直属于抗日红军中央军事委员会，以训练抗日救国军政人材为宗旨。毛泽东为抗大制定了“坚定正确的政治方向，艰苦朴素的工作作风，灵活机动的战略战术”的教育方针和“团结、紧张、严肃、活泼”的校训。
    1月20日，抗大二期正式开学。从这一期开始，设立抗大教育委员会，毛泽东任主席，刘亚楼任训练部部长，校长林彪，副校长刘伯承。3月2日，抗大二期开学典礼在中央大礼堂举行。毛泽东、张闻天、朱德等中央领导同志出席并发表了讲话。
    抗大学员以从部队中抽调的干部为主，并招收从全国各地到延安的爱国知识青年，学习内容有马列主义基础理论、中国革命问题、抗日民族统一战线、战争和战略问题、抗日游击战争和军事常识等。特别注重思想政治教育。教学方法采用启发式、研究式和实验式，要求理论联系实际，边学习、边战斗、边生产。
    抗大二期共有4个大队和1个女生区队，有学员1362人。一、二大队的学员主要是红军的高中级指挥员。三大队的学员主要是红军的营、连干部。四大队的学员是从国民党统治区投奔苏区的爱国青年学生。女生区队共59人，其中学员有贺子珍、康克清等人。毛泽东为抗大二期学员作了《实践论》、《矛盾论》等讲演。凯丰(作词)、吕骥(作曲)创作了《中国人民抗日军政大学校歌》。8月，抗大二期学员毕业，奔赴抗日前线。毛泽东在抗大二期学员毕业证上题词：“勇敢、坚定、沉着。向斗争中学习，为民族解放事业随时准备牺牲自己的一切”。设在甘肃庆阳的抗大步兵学校(由红军第二大学改建)的学员，也同时毕业。抗大步校工作结束。
    由于抗日战争爆发这一形势的需要，在二期学员尚未离校时，抗大三期就于8月1日起正式开学。抗大三期共有学员1372人。其中有616人为原红四方面军的干部。抗大三期学员为了解决缺乏校舍的问题，在延安东关黑龙沟附近挖土窑175孔，并修了3000多米长的上山公路。11月14日，抗大举行庆祝新校舍落成典礼。中共中央赠送了题有“伟大事业”的横匾。毛泽东出席典礼并讲了话。
    1938年2月，罗瑞卿任抗大副校长，许光达任教育长，张际春任政治部主任。同年3月和5月，抗大三期学员分两批毕业离校。
    抗大四期于1938年4月16日正式开学，同年8月和12月分批毕业离校。这一期共招收学员5562人。有教职员工1386人。这一期，毛泽东、周恩来、陈云、朱德、刘少奇、彭德怀等先后到抗大作讲演或报告。12月，毛泽东为四期毕业学员题词：“努力奋斗，再接再厉，光明就在前面”。
    抗大五期于1939年1月28日正式开学，于同年9月至12月陆续毕业。这期共招收学员4962人。
    1939年6月1日，抗大举行建校3周年纪念大会。在延安的全体中央委员出席表示祝贺。毛泽东、张闻天、刘少奇、陈云等中央领导同志发表了讲话。朱德从华北前线寄回题词：“号召千万青年，走上革命战场，高举抗大旗帜，插遍整个中国!”
    6月20日，中共中央作出关于抗大总校、陕北公学等学校迁移到晋东南敌后根据地的决定。7月10日，抗大总校开始东征。历时近3个月，行程1250公里，于9月下旬到达河北省灵寿县陈庄。10月10日，抗大总校举行盛大的远征祝捷大会。
    在第五期，抗大还开办了3个分校。
    一分校于1939年2月，在晋东南根据地潞城县故县一带开学。校长何长工，副校长周纯全，政治部主任黄欧东，训练部长韦国清。一分校曾先后迁移到平顺县、林县、沂水县。1943年2月，改称山东军区教导一团。1945年9月，一分校奉命进军东北，1946年初在通化并入抗大总校。
    二分校于1939年3月在河北灵寿县陈庄开学。校长陈伯钧，副校长邵式平，政治部主任袁子钦，训练部长张平凯。1943年3月，二分校回到陕甘宁边区的绥德县，并入总校建制，结束了工作。
    三分校是抗大总校机关离延东征后，在延安东关黑龙沟成立的。校长许光达，副校长陈奇涵(后任校长)，教育长张振风，政治部主任李逸民。1941年10月，郭化若继任校长，黄志勇任政治部主任。同年12月，中共中央决定以三分校为基础，组建八路军军事学院。三分校工作结束。
    抗大总校第六期，于1940年4月15日在山西武乡县蟠龙镇开学。这期共收学员4900余人。同年12月毕业。
    在第六期，抗大还开办了四、五、六分校。
    四分校成立于1940年3月18日，校址设在安徽省涡阳县北麻冢集。校长彭雪枫，副校长吴芝圃、张震，教育长方中铎。1944年9月12日，新四军四师师长兼抗大四分校校长彭雪飒在河南夏邑八里庄战斗中壮烈牺牲。为纪念彭雪枫将军，四分校改名“雪枫军政大学”。1945年10月，雪枫军政大学与华中野战军随营学校、苏北公学合并，改名“华中雪枫大学”。四分校工作结束。
    五分校于1940年9月成立于江苏盐城，陈毅任校长兼政委，赖传珠、冯定、洪学智、韩振纪先后任副校长，余立金任政治部主任，贺敏学、谢祥军先后任教育长，薛暮桥任训练部部长。1942年初，五分校改为抗大华中总分校。1943年春，结束工作。
    六分校于1941年3月18日在山西武乡县正式开学，校长刘忠，政委黄欧东。六分校先后培训军队干部一期，地方干部三期。1942年4月28日，六分校合并到抗大总校，结束工作。
    抗大第七期于1941年1月7日，在河北省邢台县浆水镇开学。本期共招收学员928人。于同年12月毕业。
    在这一期中，抗大开办了七、八两个分校。
    七分校于1941年7月26日在晋西北兴县李家湾开学。校长周士第，副校长俞楚杰，政委徐文烈。1942年2月，七分校迁至陕甘宁边区陇东分区，后又返回晋西北。1943年3月，奉命迁至绥德，与总校合并。
    八分校于1941年5月4日在安徽天长县成立。校长张云逸，副校长罗炳辉。八分校后曾改名为新四军二师教导团。1945年8月以后，八分校学员提前毕业参加大反攻，八分校工作结束。
    抗大第八期于1942年5月在河北邢台县浆水镇开学。本期招收学员2156人，到1945年8月毕业。
    1943年1月24日，抗大总校由邢台浆水镇出发，经40多天行军，到达绥德。抗大总校西迁后，在晋中地区恢复了六分校。抗大总校迁回绥德后，与八路军军事学院合并，总校驻绥德。徐向前任抗大代校长，李井泉任政委兼政治部主任，徐文烈任政治部副主任，何长工任副校长。
    在这一期，抗大还开办了九、十两个分校和太岳、太行分校。
    九分校于1942年5月在江苏南通县成立。校长粟裕，教育长杜平，政治部主任张崇文。1943年春，九分校与苏北党校合并。1944年春，改称苏北公学。1945年10月，合并于华中雪枫大学。
    十分校成立于1942年春，由新四军五师随营学校组成。李先念任校长兼政委(后任质斌继任政委)，杨焕民任副校长，邝林任教育长。1945年2月，新四军五师突围时，学校工作结束。
    太岳分校与太行分校均成立于1945年春。太岳分校驻山西沁水，太行分校驻河北涉县。当年底，太行分校与太岳分校，和抗大总校的一部分人员合并组成晋冀鲁豫军政大学。
    1945年9月，抗大总校奉命向东北地区挺进。10月12日到达黑龙江省北安。不久转到齐齐哈尔，成立东北军政大学。抗大总校结束了自己光荣的历史使命。
    抗大从1936年6月1日创办，到1945年8月，共开办八期。仅总校就培养学员29072人。为中国人民的解放事业和反侵略斗争，建立了不可磨灭的历史功勋。
    抗大延安旧址，在东关黑龙沟一带仅存部分土窑洞。在二道街旧址，原建筑物已不存在。1964年在原址修建抗大校史展室，1966年对外开放，1971年后停止开放。现展室由延安地区文物管理委员会管理，由延安市百货公司仓库借用。旧址处已树立了纪念碑。